《自然》子刊：预防2型糖尿病，艾滋病药物竟然管用？大数据启迪预防疗法研发
▎药明康德内容团队编辑
根据国际糖尿病联合会（IDF）公布的数据，全球有近5亿糖尿病患者，相当于每11个成人中就有1名患者，绝大多数为2型糖尿病，并且预计患者人数还将持续增长。糖尿病还与不少并发疾病有关，包括心血管疾病、肾病、神经损伤等。因此，找到糖尿病的预防疗法，有助于缓解巨大的健康负担。
近期，一项发表于《自然-通讯》的大规模人群研究表明，用于治疗艾滋病和乙肝的NRTI类（核苷逆转录酶抑制剂）药物可以大幅降低糖尿病风险，这为糖尿病预防疗法的开发带来了洞见。
截图来源：Naturenature Communications
这一发现源于对糖尿病相关炎症机制的关注。此前已有研究表明，NLRP3炎症小体（inflammasome）参与作用的先天免疫信号，也是糖尿病相关炎症的重要驱动因素：NLRP3的激活会促进胰岛素抵抗。那么，靶向NLRP3是否能对糖尿病产生有益作用呢？
顺着这个思路，由弗吉尼亚大学（University of Virginia）研究人员领衔的团队想到了NRTI类药物。这类药物获批用于抗HIV-1和乙肝感染有着长远的历史，首个抗艾滋病药物齐多夫定就属于这一类。从机理上看，NRTI类药物也可以阻断NLRP3的激活。
大规模人群数据提示潜在获益
为了验证NRTI类药物的潜在益处，研究团队首先分析了五个数据库的信息，共覆盖了128861例感染HIV-1或乙型肝炎，且起初没有得糖尿病的患者。整体数据显示，在调整其他影响因素后，服用NRTI类药物的患者，2型糖尿病风险显著降低了33%。
其中，最大的一个数据库是美国退伍军人健康管理系统（VHA），在VHA系统的79744名患者中，NRTI服用者与非服用者相比，2型糖尿病风险降低了34%。而且，在艾滋病患者和乙肝患者中，这种风险降低程度是相似的。
对其他四个数据库的单独分析也证实了这些结果。
▲在5个数据库中，服用NRTI类药物都与糖尿病风险降低有关。黑色：两组患者为非匹配模型；蓝色：两组患者采用倾向得分匹配模型）（图片来源：参考资料[1]）
“在对不同机构的多个数据库的分析中，都重复发现了NRTI类药物对糖尿病的预防作用，这增强了我们对这一结果的信心。” 研究通讯作者，弗吉尼亚大学（University of Virginia）医学院研究员Jayakrishna Ambati博士表示。
实验室研究确认作用机制
为了更好地理解这些发现，研究人员通过实验进一步分析了拉米夫定等3种NRTI药物的作用。结果，这三种药物都从机制上被证实可以预防糖尿病。比如，在来自糖尿病患者的人类细胞中，拉米夫定改善了胰岛素敏感性；在来自非糖尿病个体的人类细胞中，拉米夫定则预防了胰岛素抵抗的出现；在高脂喂养的小鼠中，拉米夫定也减少了炎症小体的激活。
重要的是，NRTIs对炎症小体的阻断作用，是独立于其抗病毒作用的。
基于这些发现，研究团队认为，在人类细胞、小鼠和大规模人群中的证据共同表明，NRTI类药物在预防糖尿病发作方面具有潜在的有益作用。
▲实验室研究进一步支持了NRTI类药物对胰岛素敏感性的保护作用（图片来源：123RF）
创新药物计划明年启动临床试验
虽然NRTI类药物是部分艾滋病和乙肝患者的“刚需”，但对普通人群而言，长期服用NRTI类药物可能会面临额外的毒副作用风险。考虑到预防用药更需注重安全性，研究人员在NRTI类药物的基础上，进行了微小的化学结构修饰，开发出了一系列毒性更低的衍生创新候选药物，名为kamuvudines。这些候选药物同样能够独立于NRTIs的抗病毒作用而阻断炎症小体的激活。
由于此前的研究表明，NLRP3炎症小体不仅与2型糖尿病有关，也与黄斑变性和阿尔茨海默病有关。接下来，研究团队计划在明年选择其中一款候选药物，启动针对黄斑变性的临床试验。Jayakrishna Ambati博士介绍，“我们尝试选择一种目标适应症，可以在少数受试者中快速验证疗效。”
期待这些候选药物能在临床试验中走得更远，为2型糖尿病以及更多具有共同生物学机制的疾病带来预防疗法的选择。
参考资料
[1] Jayakrishna Ambati, et al., (2020). Repurposing anti-inflammasome NRTIs for improving insulin sensitivity and reducing type 2 diabetes development. Nat Commun, DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-18528-z
[2] HIV drugs could prevent diabetes, study suggests. Retrieved October 26, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-09-hiv-drugs-diabetes.html
[3] HIV Drugs Prevent Type 2 Diabetes, May Be Path to New Therapy. Retrieved October 26, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/939562
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